北京時間11月21日凌晨，國科大杭州高等研究院(以下簡稱“杭高院”)藥物科學與技術學院(以下簡稱“藥學院”)/中國科學院上海藥物研究所(以下簡稱“上海藥物所”)吳蓓麗課題組聯(lián)合臨港實驗室朱亞課題組、上海藥物所趙強課題組、上海科技大學水雯菁課題組和上海藥物所謝岑課題組最新成果——“Noncanonical agonist-dependent and -independent arrestin recruitment of GPR1”在國際頂級學術期刊Science正式發(fā)表。

　　該成果首次全面闡釋了阻遏蛋白(arrestin)對趨化素受體GPR1的功能調(diào)控分子機制，極大拓展了對GPCR非典型信號轉導和調(diào)控的認識與理解。首次揭示了GPR1作為“清道夫受體” 的分子全貌，該受體通過阻遏蛋白偏向性信號和脂質輔助的內(nèi)吞機制精細調(diào)控趨化素信號穩(wěn)態(tài)。這些發(fā)現(xiàn)不僅拓展了對于GPCR信號轉導機理的認識，也為肥胖、代謝性炎癥等疾病的精準干預提供了新的線索和潛在靶點。

　　研究內(nèi)容：

　　趨化素(chemerin)是一種重要的脂肪因子，參與調(diào)控脂質代謝和胰島素敏感性，與肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。同時，趨化素還能介導免疫細胞定向遷移至炎癥部位，參與機體抵御病原入侵、維持穩(wěn)態(tài)和修復組織損傷等重要生理過程，在炎癥與代謝之間發(fā)揮“橋梁”作用。趨化素的生物學效應由其受體介導，包括CMKLR1和GPR1。其中，CMKLR1作為一種典型的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，通過G蛋白信號通路驅動脂質代謝與炎癥反應，而GPR1則是一種非典型的GPCR，依賴于阻遏蛋白介導的信號通路和受體內(nèi)吞，清除過量的趨化素。趨化素及其受體通過這種“經(jīng)典激活—非典型平衡”的雙重機制，在代謝平衡和炎癥反應調(diào)控中發(fā)揮關鍵作用，但相關分子機制一直未被明確闡明。

吳蓓麗研究團隊

　　吳蓓麗團隊聯(lián)合其他課題組歷經(jīng)數(shù)年研究，綜合運用結構生物學、質譜技術和細胞功能評價系統(tǒng)揭示了趨化素受體信號轉導的分子機制，相關研究將為肥胖和糖尿病等代謝性疾病的藥物發(fā)現(xiàn)奠定重要基礎。

　　被趨化素激活后，GPR1通過至少四種方式與β-arrestin 1結合，體現(xiàn)了兩者從“預結合”到“穩(wěn)定結合”狀態(tài)的動態(tài)過程。這是首次在原子水平闡明一種GPCR與阻遏蛋白相互作用的動態(tài)調(diào)控模式，為理解阻遏蛋白介導受體脫敏及內(nèi)吞的分子機制提供了重要信息，同時也提出了靶向多種構象狀態(tài)開展藥物研發(fā)的必要性，將促進開發(fā)特異性靶向阻遏蛋白信號通路的新型偏向性藥物。

　　GPR1與β-arrestin 1和β-arrestin 2的結合能力相近，但兩種阻遏蛋白對GPR1信號轉導和生理功能的調(diào)控作用不同。研究結果顯示，不同于β-arrestin 1通過多種方式與GPR1結合，β-arrestin 2與GPR1結合時，主要采取一種有助于受體內(nèi)吞和信號轉導的結合模式，這些不同的作用模式可能為兩種阻遏蛋白迥異的調(diào)控作用提供了分子基礎。

　　此外，研究還發(fā)現(xiàn)細胞膜的一種主要脂質成分——膽固醇對于GPR1與β-arrestin 2的結合至關重要，該脂分子通過與兩者同時作用穩(wěn)定復合物的構象，而對于β-arrestin 1的結合則沒有影響。這些發(fā)現(xiàn)促進了對于兩種阻遏蛋白在GPCR信號轉導中功能分化的認識，并為靶向特定阻遏蛋白介導的信號通路研發(fā)新型藥物提供了線索。

　　包括GPR1在內(nèi)的眾多GPCR不僅可被激動劑激活后內(nèi)吞，還可在非激活狀態(tài)下內(nèi)吞，這是GPR1清除不同活性趨化素(激活型趨化素和非激活型趨化素)以維持其功能動態(tài)平衡的關鍵機制，但相關分子機理不明。研究人員通過結構和功能研究發(fā)現(xiàn)，不與趨化素結合時，GPR1的構象處于非激活狀態(tài)，這使β-arrestin 1通過一種全新的模式與其結合。質譜分析的結果顯示，非激活的GPR1的C端區(qū)域具有較高的基底磷酸化水平，促進了受體對阻遏蛋白的招募及其內(nèi)吞。

　　同時發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性脂肪酸——棕櫚油酸和棕櫚酸通過介導非激活態(tài)GPR1與β-arrestin 1的結合，協(xié)助GPR1在沒有激動劑激活的狀態(tài)下內(nèi)吞，提示該類脂分子對于GPR1清除非激活型趨化素發(fā)揮調(diào)控作用。研究人員進一步檢測脂肪細胞中的脂質含量，發(fā)現(xiàn)在高脂環(huán)境下CMKLR1促進脂肪代謝，降低了脂質積累，而GPR1通過清除非激活型趨化素促進CMKLR1激活，從而輔助脂質代謝。

GPR1與阻遏蛋白的復合物結構示意圖(吳蓓麗研究組提供)

　　趨化素受體GPR1在脂肪代謝和炎癥反應中發(fā)揮重要作用，是肥胖和炎癥的潛在藥物作用靶點。圖中GPR1與阻遏蛋白的不同的復合物結構用蛋白質表面圖表示，GPR1為橙色，β-arrestin 1和β-arrestin 2分別為藍色和綠色，激活型趨化素和非激活型趨化素分別為淺藍色和灰色。

　　成果應用：

　　GPCR是目前最重要、應用最廣泛的藥物作用靶點之一。然而，GPCR信號轉導過程復雜且動態(tài)，其潛在的分子調(diào)控機制尚未被完全揭示，這成為限制相關靶向藥物開發(fā)的瓶頸。盡管近年來GPCR的結構與功能研究取得了巨大進展，但由于GPCR與阻遏蛋白之間的結合過程具有極高的動態(tài)性，因此其研究極具挑戰(zhàn)性，這使得學界對于GPCR如何與arrestin實現(xiàn)動態(tài)偶聯(lián)的分子機制缺乏清晰認識。

　　近年來，杭高院藥學院吳蓓麗課題組等研究團隊持續(xù)攻關，依托在GPCR研究領域長期的深厚積累，通過反復的條件摸索與體系優(yōu)化，率先成功地描繪了arrestin動態(tài)調(diào)控GPCR功能的分子圖譜。不僅極大地促進了對GPCR信號轉導機制的深入理解，也為設計藥效更強、毒副作用更低的偏向性藥物提供了新的思路，對開發(fā)靶向GPCR的原創(chuàng)藥物具有重要的科學價值與應用前景。未來，團隊將持續(xù)深化對趨化素受體偏向性信號轉導機制的研究，針對肥胖和代謝性炎癥等疾病開發(fā)新型藥物，為代謝性疾病的精準干預開辟新途徑。

　　這是本學期以來杭高院第二項登上國際頂級期刊的科研成果，連續(xù)重磅突破不僅彰顯了杭高院聚焦前沿突破的科研優(yōu)勢，更印證了其依托中國科學院頂尖平臺、發(fā)揮交叉學科特色的獨特優(yōu)勢。杭高院始終堅持構筑科教融合新高地，鍛造戰(zhàn)略科技增長極，短短幾年間，在科技成果創(chuàng)新、科研平臺建設和體系建設等方面取得了重大突破。多項高水平研究斬獲 CNS 三大頂刊發(fā)文：登上Cell的成果“成體肺臟中新生肺泡上皮干細胞的再生起源”入選2024年度“浙江十大科技事件”;登上Nature的成果破解世界化工百年難題，受到期刊四位主審稿人的高度評價。同時，參與攻關研制的空間窄線寬激光器和空間飛秒光梳隨“夢天艙”一同升空，建立世界上第一套空間冷原子鐘組;接收落戶浙江首份“嫦娥五號”月壤，穩(wěn)步推進相關載荷研究及驗證試驗;牽頭承擔研制巴基斯坦遙感衛(wèi)星02星主載荷，載荷已成功在軌開機成像，科技創(chuàng)新核心能力持續(xù)躍升。

　　文章信息：

　　該研究論文的第一作者包括臨港實驗室博士生蔡恒，杭高院博士生林曉文、趙樂琛和何茂洲副研究員，上海科技大學博士生余潔和張冰潔副研究員，上海藥物所博士生馬元娣。杭高院為該工作的第一完成單位。該研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項、上海市“科技創(chuàng)新行動計劃”、杭高院青苗項目等經(jīng)費支持。

　　全文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt8794